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Structure et réplication du virus de l’hépatite B

description et mécanismes de réplication

En microscopie électronique, le virus de l’hépatite B (VHB) se présente sous trois formes : les particules de Dane, de 42 manomètres (nm) de diamètre, et des sphérules et des tubules de 22 nm de diamètre, bien plus nombreux. (On observe dans certains sérums de patients jusqu’à 10^10 particules de Dane par ml pour 10^14 sphérules).

La particule de Dane correspond au virus entier, infectieux, associant génome, polymérase, capside et enveloppe, tandis que tubules et sphérules sont constitués de matériel d’enveloppe produit en excès.

Ce virus est très particulier. Strictement humain, il est classé parmi les hepadnavirus (hep pour le tropisme hépatique, et dna pour la nature du génome).

1 - Structure du génome : Avec ses 3 200 paires de bases, il code seulement pour 4 gènes : Le gène C, avec une zone pré-C, pour la capside ou core, constituée de l’antigène HBc de 21 000 de poids moléculaire (21 kDa), le gène S, avec une zone pré-S1 et une zone pré-S2, pour l’enveloppe, constituée d’antigène HBs (s pour surface) (Cet antigène HBs se présente sous trois formes : petite, moyenne et grande, de 24, 33 et 39 kDa, selon qu’il vient de l’expression du gène S, de pré-S2 + S, ou pré-S1 + pré-S2 + S) . Viennent ensuite le gène P, pour la polymérase, plus précisément l’ADN polymérase, de 90 kDa et le gène X, aux fonctions mal connues, transactivatrices, peut-être impliqué dans la cancérogénèse par le VHB.

2 - Les marqueurs de l’hépatite B

* L’antigène HBs : Par sa position, c’est la structure d’attachement du virus sur la cellule cible, l’hépatocyte, précisément par sa partie préS1. Il constitue l’essentiel de l’enveloppe du virus. Le VHB est à classer parmi les virus relativement résistants. L’antigène HBs comporte au moins 5 spécificités : le déterminant majeur (a) est commun à toutes les souches, donc spécifique de groupe ; les anticorps correspondants suscités par l’infection naturelle quand elle évolue vers la guérison, ou par la vaccination, sont neutralisants, protecteurs. S’ajoutent à cela deux paires de déterminants de sous-type, les déterminants de chaque paire étant mutuellement exclusifs.

* L’antigène HBc : L’antigène HBc, qui constitue le core ou capside, est exprimé à la surface des hépatocytes où il induit des réactions de cytolyse de la part des lymphocytes T CD8+. Cependant, contrairement à l’antigène HBs, il n’apparaît pas dans le sérum. En revanche, on trouve dans le sérum au stade de multiplication virale active de l’antigène HBe qui représente le troisième antigène associé à l’infection virale.

* L’antigène Hbe : Plus petit que l’antigène HBc (17,5 kDa), il est, comme l’antigène HBc, codé par le gène C, mais il lui manque 34 à 36 acides aminés de l’extrémité carboxy-terminale de l’antigène HBc et il a, à l’opposé, 10 acides aminés de la région pré-C qui manquent à l’antigène HBc. Cette séquence supplémentaire est un peptide signal qui rend compte du passage de l’antigène HBe dans le système réticulo-endothélial et de son excrétion dans le sérum.

* L’ADN polymérase : Elle est associée à la particule virale et pénètre donc dans la cellule en même temps que le virus. Elle fonctionne comme ADN polymérase à la fois ADN-dépendante (sur matrice d’ADN) et ARN-dépendante (sur matrice d’ARN). C’est donc aussi une rétrotranscriptase (RT), avec des homologies de séquences avec la RT du VIH et une sensibilité commune à l’analogue nucléosidique qu’est la 3TC. Elle a également une activité ARNase H.

3 - Multiplication du VHB :

L’homme est le seul hôte naturel. Les cellules permissives sont les hépatocytes, bien que de l’ADN viral ait été trouvé en faible quantité dans des sites extra-hépatiques, monocytes, lymphocytes B, lymphocytes T CD4+ et CD8+. C’est sans doute à mettre en rapport avec les réinfections du greffon, observées après transplantation de foie, en particulier chez les patients atteints d’hépatite chronique sévère.

Cycle de multiplication du virus : Après entrée dans l’hépatocyte, la forme circulaire ouverte et partiellement bicaténaire de l’ADN viral se trouve, sous l’action de l’ADN polymérase virale incluse dans la particule virale, transformée en forme bicaténaire circularisée.

Cet ADN surenroulé est une sorte de minichromosome détecté dans le noyau où il sert de matrice pour la transcription d’ARN viraux de différentes tailles : le plus long de ces transcrits, qui contient toute l’information génétique du virus, est un "progénome", tandis que des transcrits plus courts sont les ARN messagers correspondant aux 4 gènes du virus et sont bientôt traduits en protéines virales.

Ultérieurement, le progénome ARN est encapsidé par l’antigène HBc avec l’ADN polymérase qui, fonctionnant comme RT, douée également d’une action ARNase H, fabrique, à partir de ce progénome d’ARN, le génome d’ADN définitif et digère le progénome.

Mutations du virus  : L’ADN polymérase du VHB, à activité RT, est dépourvue de mécanisme de correction d’erreurs, comme la RT du VIH, ce qui favorise l’apparition de mutations. On note des mutations de résistance à la 3TC, mutations d’échappement à la sérothérapie, des mutants "précoce" ou pré-C, au niveau du gène C.

 
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